新一代免疫治療“神藥”上市 制藥巨頭們搶銷售渠道

　　如果我們的藥品一開發(fā)出來就受到來自仿制藥的市場競爭，我們就無法收回每年數(shù)十億的研發(fā)投入，醫(yī)藥科學(xué)也不可能有動力前進(jìn)。但另一方面，醫(yī)療保健行業(yè)的巨大成本壓力，讓政府和立法機構(gòu)傾向于讓仿制藥盡早進(jìn)入市場。

　　新一代“神藥”——免疫腫瘤PD-1治療藥物本周正式在華上市了。制藥巨頭們要在極為有限的市場獨占期里掀起了“時間的戰(zhàn)爭”，搶定價基準(zhǔn)，搶市場容量，搶銷售渠道。

　　8月28日起，國內(nèi)首個獲批上市的PD-1抗癌藥Opdivo（中文名“歐狄沃”，俗稱O藥）正式在國內(nèi)50多個城市開售。29日，湖北、安徽、河南、上海等地都相繼開出了當(dāng)?shù)氐谝粡埫庖忒煼ǖ奶幏絾?。醫(yī)藥圈中傳聞，O藥上市首日銷售額超過一億。

　　雖然這一數(shù)據(jù)的權(quán)威來源并不可考，百時美施貴寶（BMS）中國公司相關(guān)部門負(fù)責(zé)人對健康點回復(fù)稱“不予置評”。但不可否認(rèn)的是，作為開創(chuàng)腫瘤治療革命性療法的抗癌“神藥”，即使目前仍是患者自費承擔(dān)，但臨床爆發(fā)的需求顯而易見。和此前的“神藥”格列衛(wèi)掀起海外購藥熱、陸勇被捕等一系列風(fēng)波不同，這一次，搶灘登陸中國的O藥定價以及流通策略不會給“藥神”們海外購藥的機會。按照醫(yī)藥營銷專家劉謙的話說，BMS公司把藥價定在了只有中國香港的三分之二，更是遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于美國本土價格。高盛咨詢甚至預(yù)計，這會催生一波海外患者來華進(jìn)行免疫治療的“醫(yī)療旅游”機遇。

　　但是，接受健康點采訪的醫(yī)藥行業(yè)專家一致認(rèn)為，隨著同行業(yè)競品緊隨其后上市，假設(shè)擴大適應(yīng)癥的審批效率保持在“畢井泉時期”的水平，O藥作為中國首款免疫治療藥物，市場獨占期只有不到半年。作為應(yīng)對，BMS公司需要一方面加快O藥在非小細(xì)胞肺癌以外適應(yīng)癥的報批效率；另一方面需要在DTP藥房、醫(yī)保準(zhǔn)入等方面加快布局。至發(fā)稿時止，百時美施貴寶中國公司相關(guān)部門負(fù)責(zé)人表示對此“不予置評”。

　　對于腫瘤患者來說，更多的免疫腫瘤（I-O）治療藥物上市既是困惑，也是福音。一方面，這加大了患者挑選不同藥物的決策成本，關(guān)鍵點在于哪家對患者進(jìn)行更精準(zhǔn)的患者“分層”，實現(xiàn)精準(zhǔn)的個性化治療，從而提高免疫治療原本只有20%的應(yīng)答率；另一方面，這有利于降低患者的購藥費用，后發(fā)上市的藥物需要服從O藥確立的相對較低的價格基準(zhǔn)，并在基本醫(yī)保、商業(yè)保險的準(zhǔn)入過程中實現(xiàn)競爭性的二次降價。

　　定價：低于預(yù)期，預(yù)計將二次降價

　　6月15日，國家藥監(jiān)局（CNDA）宣布，O藥成為我國批準(zhǔn)注冊的首個以PD-1為靶點的單抗藥物。華大基因執(zhí)行總裁尹燁在朋友圈評論說，如果O藥能把價格定在美國的十分之一，即10萬元人民幣/年，國家基本醫(yī)保應(yīng)該非常樂意覆蓋，但可能性非常低。他當(dāng)時預(yù)計，O藥的中國定價在40——60萬元人民幣/年之間。

　　尹燁只猜對了一半，O藥并沒有第一時間納入醫(yī)保，但定價仍然低于市場預(yù)期。8月20日，BMS公司公布了定價體系，讓易凱資本一位投資人直呼“要讓多少（藥企）同志們的模型假設(shè)條件全部撕掉重排”。O藥建議零售價定為100mg/10ml 9260元 ；40mg/10ml 4591元。不同體重的患者有不同的指導(dǎo)用量。以50kg的患者為例，每兩周靜脈注射一次，一次需使用1支100mg/10ml和2支40mg/10ml。

　　于是，業(yè)內(nèi)調(diào)侃“O藥論斤賣”。有人自行測算過，按照BMS公司建議，50kg體重患者每個月的用藥費用約為2.7萬元，而80kg體重患者每個月的用藥費用約為4.6萬元。

　　在宣布出任阿斯利康中國副總裁之前，醫(yī)藥營銷專家劉謙對O藥定價策略評價說，BMS公司的建議零售價差不多比香港便宜三分之一。這顯示出，廠家響應(yīng)政府號召并順應(yīng)《我不是藥神》上演以來的大勢，定出了差不多是全球“地板價”。一個需要冷鏈的單抗產(chǎn)品，價格甚至比小分子靶向藥還低，要在接下來的免疫腫瘤（I-O）治療藥物大戰(zhàn)中保持前三，需要用價格搶灘市場。

　　劉謙甚至認(rèn)為，幾家公司上市和獲批的節(jié)奏，“故意避開”國家醫(yī)保局組織的抗癌藥醫(yī)保藥品準(zhǔn)入談判。多位醫(yī)藥行業(yè)專家告訴健康點，O藥目前處于免疫腫瘤（I-O）治療大賽道的市場獨占期，與其接受醫(yī)保談判被動降價，不如主動掌控降價節(jié)奏，因此讓公布價格時間拖過6月31日本輪醫(yī)保價格談判的截止時間，是明智選擇。

　　思路迪CEO龔兆龍向健康點表示，O藥定價，是在全球熱銷的中國進(jìn)口原研藥的價格第一次遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于歐美發(fā)達(dá)國家，體現(xiàn)出政府尤其是國家醫(yī)保局降低藥價的努力已經(jīng)發(fā)揮效果。BMS公司采取“以價換量”策略得到了很好的正反饋，第一天銷量很大，部分地區(qū)甚至出現(xiàn)了供不應(yīng)求，讓全球總部有更大積極性向中國配送更多藥物、投放更多營銷資源，以滿足中國腫瘤病人的需求。

　　龔兆龍認(rèn)為，價格基準(zhǔn)大幅低于預(yù)期，將有利于在市場獨占期快速搶占患者。因為晚期和轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌患者使用O藥之后，輕易不會換到其他免疫治療藥物，再加上BMS公司聯(lián)合有關(guān)機構(gòu)啟動慈善贈藥項目，會進(jìn)一步提高患者忠誠度。

　　多位受訪專家表示，縱觀周邊市場，隨著專利期流逝、同一適應(yīng)癥的競爭性產(chǎn)品申報上市，為了維持足夠高的市場占有率，O藥價格只能選擇二次降價。以日本這一發(fā)達(dá)國家市場為例，自2014年100毫克瓶裝上市以來，O藥價格從剛上市的73萬日元，降至2018年3月27.8萬日元，預(yù)計11月份還將降至17.4萬日元。

　　另一個維持足夠高的市場占有率的方法，是接入商業(yè)保險體系。緊隨O藥之后上市的PD-1免疫治療藥物，是默沙東（MSD）公司的pembrolizumab（帕博利珠）單抗注射液（俗稱K藥）。市場預(yù)計將于9月份上市。默沙東（MSD）公司曾對外透露，K藥加入了平安保險發(fā)布的中國首個商保腫瘤新藥目錄——《平安健康險腫瘤新藥目錄》。當(dāng)然，商業(yè)保險的投保金額遠(yuǎn)高于基本醫(yī)保。

　　作為美國食藥監(jiān)局（FDA）前資深審評員，龔兆龍認(rèn)為，由于K藥在中國申報的第一個適應(yīng)癥是經(jīng)過系統(tǒng)治療的晚期黑色素瘤，不同于O藥的晚期和轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌，因此前期進(jìn)入胸科醫(yī)院、肺科醫(yī)院等專科醫(yī)院進(jìn)行超適應(yīng)癥供應(yīng)，將受到阻礙。但龔兆龍相信，K藥的非小細(xì)胞肺癌等大適應(yīng)癥也在加速申報上市，加之國家局推出接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)作為申報依據(jù)支持國內(nèi)上市的政策O藥在大適應(yīng)癥的市場獨占期可能只有半年。龔兆龍對比FDA經(jīng)驗，F(xiàn)DA擴大適應(yīng)癥的最快獲批時間是4個工作日。

　　與此同時，國產(chǎn)PD-1免疫治療藥物也在趕路報批的途中。截至今年8月，已有3家中國藥企向國家食藥監(jiān)總局（CFDA）遞交了新藥上市申請，均屬于和O藥同類的免疫治療藥物。分別是：上海君實（適應(yīng)癥：黑色素瘤）、信達(dá)生物（霍奇金淋巴瘤）、恒瑞醫(yī)藥（霍奇金淋巴瘤）。信達(dá)生物、百濟神州均有適應(yīng)癥為非小細(xì)胞肺癌的免疫治療藥物進(jìn)入了臨床試驗3期。

　　市場：超適應(yīng)癥用藥的機遇與風(fēng)險

　　陸道培血液病醫(yī)院執(zhí)行院長李定綱表示，隨著O藥在中國大陸上市，“一個創(chuàng)新藥的問世與臨床應(yīng)用，必將帶來的是一個創(chuàng)新的診療體系，尤其是在生物免疫治療時代?！崩疃ňV說，當(dāng)有藥可用時，如何診斷與制定用藥方案，醫(yī)生是極為重要的因素。猶如中國最初擁有自己的航母，卻缺乏航母指揮員。對于大部分中國大陸（內(nèi)地）的腫瘤醫(yī)生來說，PD-1算是新藥，用藥經(jīng)驗不足，更沒有處理過PD-1使用過程中帶來的相關(guān)副反應(yīng)的經(jīng)驗。

　　醫(yī)生的處方權(quán)不只決定患者生存質(zhì)量，還決定了O藥的市場規(guī)模。目前，O藥在中國大陸獲批的適應(yīng)癥，特指符合特定條件的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。美中藥協(xié)中國事務(wù)部宣傳部主任陳曉東表示，在國外，O藥已有多種適應(yīng)癥獲批，覆蓋黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌等瘤種。

　　2018年2月，國家癌癥中心發(fā)布的最新一期全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2014年，全國惡性腫瘤估計新發(fā)病例數(shù)380.4萬例，肺癌位居全國癌種發(fā)病首位，每年發(fā)病約78.1萬。龔兆龍認(rèn)為，大量一線治療失敗的患者會接受二線治療，市場需求是巨大。

　　要想擴大市場容量，擴大適應(yīng)癥范圍是一條捷徑。BMS公司一位內(nèi)部人士透露，該公司在國內(nèi)首個啟動、首個完成PD-1/PD-L1臨床研究，規(guī)模之大無人可及。龔兆龍表示，盡管藥企不被允許超適應(yīng)癥進(jìn)行營銷，但患者還是可能超適應(yīng)癥用藥。

　　需要強調(diào)的是，患者超適應(yīng)癥用藥將需要自擔(dān)風(fēng)險。據(jù)媒體報道，香港武打明星計春華被診斷晚期肺癌之后，在家鄉(xiāng)杭州某大型三甲醫(yī)院被確認(rèn)已經(jīng)無法接受手術(shù)、化療、放療等治療措施，香港朋友得知病情后，特意從香港代購了PD-1免疫治療藥物（可瑞達(dá)，俗稱K藥）供他使用。但治療了兩個療程，效果不好，今年7月不幸離世。零氪科技執(zhí)行總裁丁利華告訴健康點，計春華的死因之一，可能是該藥帶來的急性多臟器功能衰竭。不過，對于二線治療來說，已經(jīng)無藥可救，患者及其家屬愿意“死馬當(dāng)活馬醫(yī)”。

　　超適應(yīng)癥用藥也給腫瘤醫(yī)生的臨床決策帶來更多的不確定性。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師季冬梅在接受研發(fā)客采訪時表示，雖然有些適應(yīng)癥已經(jīng)在開展臨床研究，比如軟組織肉瘤，但是在給這類患者超適應(yīng)癥使用PD-1單抗治療時，還是要持謹(jǐn)慎態(tài)度，治療效果可能會不及預(yù)期。像惡性黑色素瘤、復(fù)發(fā)性霍奇金淋巴瘤這些已經(jīng)證明有效率比較高的瘤種，會更傾向于嘗試PD-1單抗治療。

　　渠道：DTP藥房成上市初期主渠道

　　8月29日凌晨4點，首批O藥乘航班抵達(dá)國藥河南公司，一個小時候，藥品完成了入庫上架，7點57分完成首次開單，上午8點33分國藥鄭州大藥房就接到了河南首張?zhí)幏健?br />
　　類似的場景也在武漢、合肥、長沙等地發(fā)生。

　　O藥上市首日，DTP藥房體系的表現(xiàn)引起業(yè)內(nèi)關(guān)注。這是易瑞沙、格列衛(wèi)等“前藥神”所不具備的待遇。與上海胸科醫(yī)院等公立醫(yī)院均未能第一時間完成進(jìn)藥程序相比，DTP藥房不僅實現(xiàn)了第一時間鋪貨，而且允許區(qū)域內(nèi)跨城市配送。為國內(nèi)多家DTP藥房提供服務(wù)的鎂信健康CEO張小棟預(yù)計，DTP藥房將日益成為特藥銷售的主流渠道，國內(nèi)某款三代靶向藥的DTP渠道占比一度高達(dá)90%，預(yù)計在O藥上市初期，DTP渠道占比也會比較高。

　　丁利華透露，公立醫(yī)院進(jìn)藥效率，受醫(yī)療行政部門制定的藥占比（藥品收入占醫(yī)院總收入的比重——編者注）影響，還受醫(yī)保行政部門制定的醫(yī)?？傤~控制影響。一旦逼近或超過藥占比、醫(yī)保總額，公立醫(yī)院采購高值藥的動力就會大大降低。再加上全國實施取消藥品加成，公立醫(yī)院進(jìn)藥和售藥是不賺錢的。相比之下，DTP藥房不受這些條條框框限制，因此催生出了處方外流市場——患者在公立醫(yī)院開具處方，在DTP藥房購藥（到店取藥或送藥上門）。

　　早在6月22日，百時美施貴寶（BMS）公司就與上藥控股圍繞O藥簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議。盡管簽約雙方均未對外披露協(xié)議細(xì)節(jié)，但根據(jù)上藥云健康提供的資料，O藥上市首日，上藥控股全力加速，順利完成全國首發(fā)開售并加急配送至全國各地。8月28日，作為上藥控股旗下上藥云健康的DTP品牌，“益藥？藥房”在全國首發(fā)開售O藥，并配套用藥咨詢、送藥到家、健康管理、患者教育等服務(wù)。截至目前，“益藥？藥房”覆蓋上海、杭州、常州、南通、無錫、徐州6個城市的6家DTP藥房。

　　同一天，28日下午，零氪科技旗下的鄰客·智慧藥房作為O藥在黑龍江省內(nèi)唯一指定DTP藥房，在4個小時內(nèi)完成5例患者購藥服務(wù)。該公司提供的資料顯示，患者可通過該DTP藥房使用藥事服務(wù)，如用藥過程中不良反應(yīng)的全程檢測，對用藥各方面的疑惑咨詢，應(yīng)用鄰客具有自主知識產(chǎn)權(quán)的患者管理系統(tǒng)，對購藥患者進(jìn)行用藥隨訪等。

　　2017年11月，在國家衛(wèi)生計生委中國人口宣傳教育中心指導(dǎo)下，財新健康點與中國抗癌協(xié)會康復(fù)會聯(lián)合發(fā)布的《中國腫瘤患者服務(wù)升級》研究報告顯示，在腫瘤患者接受診斷和治療環(huán)節(jié)，52%的被訪者每次與主管醫(yī)生的溝通時間在10分鐘以下，同時70%的被訪者從來沒有接收到來自院內(nèi)的疾病講座邀請。對于包括乳腺癌在內(nèi)絕大多數(shù)癌種，治療技術(shù)進(jìn)步實現(xiàn)了“長生存”，這意味著醫(yī)療機構(gòu)要長期管理的“腫瘤慢性病”患者激增，醫(yī)院無法完全滿足院后隨訪的需求。

　　為滿足上述患者需求，除了引入醫(yī)務(wù)社工參與健康科普，引入藥師提供合理用藥咨詢服務(wù)之外，也需要高水平的社會辦醫(yī)療機構(gòu)來提供，比如一些高端民營醫(yī)院、DTP藥房，為患者提供健康教育、病程管理等服務(wù)，彌補公立醫(yī)院留下的需求缺口。

　　受訪專家預(yù)計，O藥作為處方藥，需要在醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。如果國家鼓勵DTP藥房的政策落地，對DTP渠道的銷量會有很大程度的拉升。由于O藥屬于注射劑，靜脈給藥需要在醫(yī)院完成，給藥后還需要監(jiān)控不良反應(yīng)，相對而言，大型醫(yī)院用藥更加安全。隨著用藥經(jīng)驗不斷積累，符合治療條件的小型醫(yī)院、診所甚至DTP藥房將會出現(xiàn)，但短期內(nèi)放開不現(xiàn)實。一位不愿透露姓名的市場專家也提醒，中國實現(xiàn)真正的“醫(yī)藥分家”還需要很長時間。公立醫(yī)院院長雖然知道賣藥不掙錢，但藥品采購仍是自己手中很大的權(quán)力。

　　由于眾所周知的原因，一些進(jìn)藥渠道通暢、藥品供應(yīng)充足的公立醫(yī)院可能以用藥安全為借口，發(fā)文禁止外購藥（包含DTP藥房購藥）在本院使用。為此，張小棟表示，鎂信健康已搭建外部合作網(wǎng)絡(luò)，如果一些通過DTP藥房購買O藥的患者被公立醫(yī)院變相拒診，可以自愿前往上海嘉會國際醫(yī)院接受免疫治療。不過，由于外資醫(yī)院未計入基本醫(yī)保，患者需要承擔(dān)更高的醫(yī)事服務(wù)費。

　　但丁利華認(rèn)為，公立醫(yī)院與DTP藥房不完全是競爭關(guān)系。DTP藥房的優(yōu)勢，在于與醫(yī)院差異化發(fā)展。對于O藥等高值特藥而言，如果銷售體系里出現(xiàn)了多家DTP藥房，醫(yī)院憑什么把處方導(dǎo)流給某家DTP藥房？丁利華說，一要看藥房提供的上述增值服務(wù)，二要看互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院能否明碼標(biāo)價，給醫(yī)生開具院外處方提供合法的藥事服務(wù)費收入；三是看藥品市場、銷售部門的推廣效果；四是看病人能否直接要求醫(yī)生開具處方進(jìn)行院外購藥，比如DTP藥房將渠道差價的毛利讓利給患者，患者在DTP藥房開藥還能享受促銷期的相關(guān)獎勵。